ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ БИОМАРКЕРЫ НЕОПЛАЗИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

В эпоху персонализированного лечения онкологи стремятся адаптировать лечение к особенностям конкретного пациента, подчеркивая важность непрерывного поиска точных биомаркеров. Прогностические биомаркеры отражают сложную биологию, которая позволяет раковой опухоли прогрессировать. Внутриопухолевая гетерогенность включает в себя генетическую, эпигенетическую и функциональную. Генетическая внутриопухолевая гетерогенность является следствием клональной эволюции и причиной прогрессирования заболевания. В процессе онкогенеза постоянно накапливаются генетические аберрации, в результате чего раковые опухоли становятся генетически гетерогенными, с множеством сосуществующих клонов, меняющихся с течением времени. При этом специфические мутации ассоциированы с определенными стадиями развития опухоли, которые коррелируют с соответствующими гистопатологическими стадиями заболевания. Многие пациенты с колоректальным раком после резекции опухоли имеют рецидив заболевания, несмотря на проведение адъювантной терапии, в то время как у некоторых пациентов не происходит рецидива, несмотря на отсутствие лечения. Выявление надежных предикторов исхода после резекции остается важной проблемой, поэтому срочно необходимы переоценка существующих критериев и поиск новых прогностических и предиктивных биомаркеров для отбора пациентов, которые могли бы получить пользу от адъювантной химиотерапии. Прогностический биомаркер отражает естественную историю развития опухоли и предоставляет информацию о вероятном исходе и прогнозе независимо от специфического лечения. Предиктивные биомаркеры указывают на чувствительность или резистентность опухоли к определенному лечению. Некоторые биомаркеры могут быть одновременно прогностическими и предиктивными. Генные мутации и эпигенетические аберрации, изменяющие внутриклеточные сигнальные пути, могут быть важными факторами онкогенеза. В этом контексте онкогены, гены-супрессоры опухолей и малые некодирующие молекулы РНК привлекают внимание в качестве потенциальных регуляторов и биомаркеров онкогенеза и оцениваются в клинических исследованиях.

1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016;66(1):7–30. DOI: 10.3322/caac.21332.

2. Cuyle P.J., Prenen H. Current and future biomarkers in the treatment of colorectal cancer. Acta Clin Belg 2017;72(2):103–15. DOI: 10.1080/17843286.2016.1262996.

3. Tu C., Mojica W., Straubingeret R.M. et al. Quantitative proteomic profiling of paired cancerous and normal colon epithelial cells isolated freshly from colorectal cancer patients. Proteomics Clin Appl 2017;11(5–6). DOI: 10.1002/prca.201600155.

4. Yu J., Feng Q., Wong S.H. et al. Metagenomic analysis of faecal microbiomeas a tool towards targeted non-invasive biomarkers for colorectal cancer. Gut 2017;66(1):70–8. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309800.

5. Mohammadi A., Mansoori B., Baradaran B. The role of microRNA in colorectal. Biomed Pharmacother 2016;84(4):705–13. DOI: 10.1016/j.biopha.2016.09.099.

6. Van Kessel A.G., Venkatachalam R., Kuiper R.P. et al. Colorectal cancer. Genomic and personalized medicine (2nd edn.) 2013;69(5):722–32.

7. Punt C.J., Koopman M., Vermeulen L. From tumor heterogeneity to advances in precision treatment of colorectal cancer. Nat Rev Clin Oncol 2017;14(4):235–46. DOI: 10.1038/nrclinonc.2016.171.

8. Bigagli E., de Filippo C., Castagnini C. et al. DNA copy number alterations, gene expression changes and disease-free survival in patients with colorectal cancer: a 10 years’ follow-up. Cell Oncol 2016;39(6):545–58. DOI: 10.1007/s13402-016-0299-z.

9. Tariq K., Ghias K. Colorectal cancer carcinogenesis: a review of mechanisms. Cancer Biol Med 2016;13(1):120–35. DOI: 10.28092/j.issn.2095-3941.2015.0103.

10. Müller M.F., Ibrahim A.E., Arends M.J. Molecular pathological classification of colorectal cancer. Virchows Arch 2016;469(2):125–34. DOI: 10.1007/s00428-016-1956-3.

11. Kudryavtseva A.V., Lipatova A.V., Zaretsky A.R. et al. Important molecular genetic markers of colorectal cancer. Oncotarget 2016;7(33):53959–83. DOI: 10.18632/oncotarget.9796.

12. Kozak M.M., von Eyben R., Pai J. et al. Smad inactivation predicts for worse prognosis and response to fluorouracil-based treatment in colorectal cancer. J Clin Pathol 2015;68(5):341–5. DOI: 10.1136/jclinpath-2014-202660.

13. Van Cutsem E., Lenz H.J., Kohne C.H. Fluorouracil, leucovorin and irinotecan plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. J Clin Oncol 2015;33(7):692–700. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.4812.

14. Allegra C.J., Rumble R.B., Schilsky R.L. Extended RAS gene mutation testing in metastatic colorectal carcinoma to predict response to anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy: American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion Update 2015. J Сlin Oncol Pract 2016;34(2):179–85. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.9674.

15. Bokemeyer C., Köhne C.H., Ciardiello F. et al. FOLFOX4 plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. Eur J Cancer 2015;51(10):1243–52. DOI: 10.1016/j.ejca.2015.04.007.

16. Van Cutsem E., Cervantes A., Adam R. et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2016;27(9):1386–422. DOI: 10.1093/annonc/mdw235.

17. Barras D., Missiaglia E., Wirapati P. et al. BRAF V600E-mutant colorectal cancer subtypes based on gene expression. Clin Cancer Res 2017;23(1):104–15. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0140.

18. Mikhailenko D.S., Efremov G.D., Safronova N.Y. Detection of rare mutations by routine analysis of KRAS, NRAS and BRAF oncogenes. Bull Exp Biol Med 2017;162(3):375–8. DOI: 10.1007/s10517-017-3619-z.

19. Zhu L., Dong C., Cao Y. et al. Prognostic role of BRAF mutation in stage II/III colorectal cancer receiving curative resection and adjuvant chemotherapy: a metaanalysis based on randomized clinical trials. PLoS One 2016;11(5):154–9. DOI: 10.1371/journal.pone.0154795.

20. Moretto R., Cremolini C., Rossini D. Location of primary tumor and benefit from anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies in patients with RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer. Oncologist 2016;21(8):988–94. DOI: 10.1634/theoncologist.2016-0084.

21. Corcoran R.B., Atreya C.E., Falchook G.S. et al. Combined BRAF and MEK inhibition with dabrafenib and trametinib in BRAF V600 mutant colorectal cancer. J Clin Oncol 2015;33(34):4023–31. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.2471.

22. Lech G., Slotwinski R., Slodkowski M. et al. Colorectal cancer tumor markers and biomarkers: recent therapeutic advances. World J Gastroenterol 2016;22(5):1745–55. DOI: 10.3748/wjg.v22.i5.1745.

23. Shen Y., Han X., Wang J. et al. Prognostic impact of mutation profiling in patients with stage II and III colon cancer. Sci Rep 2016;6(2):243–50. DOI: 10.1038/srep24310.

24. Stintzing S., Stremitzer S., Sebio A. et al. Predictive and prognostic markers in the treatment of metastatic colorectal cancer (mКРР). Hematol Oncol Clin North Am 2015;29(1):43–60.

25. Thorvaldsen T.E., Pedersen N.M., Wenzel E.M. et al. Differential roles of AXIN1 and AXIN2 in tankyrase inhibitorinduced formation of degradasomes and β-catenin degradation. PLoS One 2017;12(1):170–75. DOI: 10.1371/journal.pone.0170508.

26. Gustavsson B., Carlsson G., Machover D.A. A review of the evolution of systemic chemotherapy in the management of colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2015;14(1):1–10. DOI: 10.1016/j.clcc.2014.11.002.

27. Dalerba P., Sahoo D., Paik S. CDX2 as a prognostic biomarker in stage II and stage III colon cancer. N Engl J Med 2016;374(3):211–22. DOI: 10.1056/NEJMoa1506597.

28. Kandioler D., Mittlböck M., Kappel S. et al. TP53 mutational status and prediction of benefit from adjuvant 5-fluorouracil in stage III colon cancer patients. EBioMedicine 2015;2(8):825–30. DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.06.003

29. Kunicka T., Prochazka P., Krus I. et al. Molecular profile of 5-fluorouracil pathway genes in colorectal carcinoma. BMC Cancer 2016;16(1):795. DOI: 10.1186/s12885-016-2826-8.

30. Phelip J.M., Mineur L., de la Fouchardière C. et al. High resectability rate of initially unresectable colorectal liver metastases after UGT1A1-adapted highdose irinotecan combined with LV5FU2 and cetuximab: a multicenter phase ii study (ERBIFORT). Ann Surg Oncol 2016;23(7):2161–6. DOI: 10.1245/s10434-015-5072-4

31. Sartore-Bianchi A., Trusolino L., Martino C. et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17(6):738–46. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)00150-9.

32. Schmoll H.J. Targeting HER2: precision oncology for colorectal cancer. Lancet Oncol 2016;17(6):685–6. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30039-0.

33. Graham D.M., Coyle V.M., Kennedy R.D., Wilson R.H. Molecular subtypes and personalized therapy in metastatic colorectal cancer. Curr Colorectal Cancer Rep 2016;12(6):141–50. DOI: 10.1007/s11888-016-0312-y.

34. Boissière-Michot F., Frugier H., Ho-PunCheung H. et al. Immunohistochemical staining for p16 and BRAF V600E is useful to distinguish between sporadic and hereditary (Lynch syndrome-related) microsatellite instable colorectal carcinomas. Virchows Arch 2016;469(2):135–44. DOI: 10.1007/s00428-016-1958-1.

35. Andre T., de Gramont A., Vernerey D. et al. Adjuvant fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin in stage II to III colon cancer: updated 10-year survival and outcomes according to BRAF mutation and mismatch repair status of the MOSAIC study. J Clin Oncol 2015;33(35):4176–87. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.4238.

36. Tougeron D., Mouillet G., Trouilloud I. et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy in colon cancer with microsatellite instability: a large multicenter AGEO study. J Nat Cancer Inst 2016;108(7):76–81. DOI: 10.1093/jnci/djv438.

37. Caritg O., Navarro A., Moreno I. et al. Identifying high-risk stage II colon cancer patients: a three-microRNA-based score as a prognostic biomarker. Clin Colorectal Cancer 2016;15(4):175–82. DOI: 10.1016/j.clcc.2016.04.008.

38. Okugawa Y., Grady W.M., Goel A. Epigenetic alterations in colorectal cancer: emerging biomarkers. Gastroenterology 2015;149(5):1204–25. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.07.011.

39. Pelosof L., Yerram S., Armstrong T. et al. GPX3 promoter methylation predicts platinum sensitivity in colorectal cancer. Epigenetics 2017;12(7):540–50. DOI: 10.1080/15592294.2016.1265711.

40. Sazanov A.A., Kiselyova E.V., Zakharenko A.A. et al. Plasma and saliva miR-21 expression in colorectal cancer patients. J Appl Genet 2017;58(2):231–7. DOI: 10.1007/s13353-016-0379-9.

41. Kerimis D., Kontos C.K., Christodoulou S. et al. Elevated expression of miR-24-3p is a potentially adverse prognostic factor in colorectal adenocarcinoma. Clin Biochem 2017;50(6):285–92. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2016.

42. Kingham P.T., Nguyen H.C., Zheng J. et al. MicroRNA-203 predicts human survival after resection of colorectal liver metastasis. Oncotarget 2017;8(12): 18821–31. DOI: 10.18632/oncotarget.13816.

43. Okugawa Y., Toiyama Y., Toden S. et al. Clinical significance of SNORA42 as an oncogene and a prognostic biomarker in colorectal cancer. Gut 2017;66(1):107–17. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309359.

44. Cruz-Correa M., Pérez-Mayoral J., Dutil J. et al. Hereditary cancer syndromes in Latino populations: genetic characterization and surveillance guidelines. Hered Cancer Clin Pract 2017;15(3):3. DOI: 10.1186/s13053-017-0063-z.

45. Nimptsch K., Aleksandrova K., Boeing H. et al. Association of CRP genetic variants with blood concentrations of C-reactive protein and colorectal cancer risk. Int J Cancer 2015;136(5):1181–92. DOI: 10.1002/ijc.29086.

46. Linnekamp J.F., Wang X., Medema J.P., Vermeulen L. Colorectal cancer heterogeneity and targeted therapy: a case for molecular disease subtypes. Cancer Res 2015;75(2):245–9. DOI: 10.1158/0008- 5472.CAN-14-2240.