Первый опыт применения нового режима химиотерапии на основе тройной комбинации иринотекан + оксалиплатин + 5-фторурацил в 1-й линии лекарственной терапии метастатического колоректального рака

Введение. Несмотря на то что в последние десятилетия в лечении метастатического колоректального рака (мКРР) достигнуты существенные успехи, отдаленные результаты остаются неудовлетворительными. По этой причине разработка новых режимов лечения мКРР в 1-й линии является крайне важной и актуальной задачей современной онкологии. Цель исследования – изучить эффективность и безопасность нового режима химиотерапии на основе тройной комбинации иринотекан (Iri) + оксалиплатин (Oxa) + 5-фторурацил (5-FU) в 1-й линии лекарственной терапии мКРР. Материалы и методы. В проспективное исследование включены больные мКРР, ранее не получавшие лекарственного лечения по поводу диссеминированного опухолевого процесса. В рамках настоящего исследования для всех пациентов с мКРР в качестве 1-й линии лекарственного лечения был применен новый, разработанный на базе отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России режим химиотерапии на основе тройной комбинации Iri (100 мг/м2 поверхности тела внутривенно (в/в) капельно, 90-минутная инфузия на 1-е и 15-е сутки) + Oxa (65 мг/м2 поверхности тела в/в капельно, 2-часовая инфузия на 1-е и 15-е сутки) + 5-FU (200 мг/м2 /сут, 14-дневная в/в инфузия). Интервал – 2 нед. Начало очередного курса – с 29-го дня. Результаты. При множественных крупных висцеральных метастазах контроль над болезнью (полная регрессия + частичная регрессия + стабилизация болезни в течение >6 мес) осуществлен в 95 % случаев. Частота объективного ответа (полная регрессия + частичная регрессия) составила 85 %. Медиана выживаемости без прогрессирования достигла 10,8 ± 2,13 мес (95 % доверительный интервал 6,62–14,98). При медиане длительности наблюдения за 20 больными от начала 1-й линии лекарствен- ной терапии 17,3 ± 2,54 мес (95 % доверительный интервал 12,31–22,29) медиана общей выживаемости не достигнута. Однолетняя общая выживаемость составила 88,9 %. В процессе лечения наблюдалась токсичность, характерная для Iri, Oxa и 5-FU, в большинстве случаев не превышающая I–II степени. Токсичность III степени наблюдалась в основном в виде нейтропении (14 % курсов). Токсичности IV степени, а также эпизодов фебрильной нейтропении не зарегистрировано. Случаев прекращения лечения в связи с неприемлемой токсичностью не отмечено. Выводы. Проведенное исследование продемонстрировало высокую эффективность и безопасность нового режима химиотерапии 1-й линии на основе тройной комбинации Iri + Oxa + 5-FU у пациентов с мКРР с неблагоприятными характеристиками болезни.

1. Злокачественные новообразования в России в 2013 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2015. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2013 (morbidity and mortality). Eds.: A. D. Kaprin, V. V. Starinskiy, G. V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P. A. Gertsena – filial FGBU “NMIRTS” Minzdrava Rossii, 2015. 250 p. (In Russ.)].

2. Манзюк Л. В., Переводчикова Н. И., Горбунова В. А. и др. Фторафур – первый пероральный фторпиримидин в терапии метастатического колоректального рака. Современная онкология 2001;3(4):32–4. [Manzyuk L. V., Perevodchikova N. I., Gorbunova V. A. et al. Ftora-fur: the first oral ftorpirimidinam in the treatment of metastatic colorectal cancer. Sovremennaya onkologiya = Current Oncology 2001;3(4):32–4. (In Russ.)].

3. Семенов Н. Н. Комбинированное лечение метастазов колоректального рака в печень. Русский медицинский журнал 2002;(24):1109–11. [Semenov N. N. Combined treatment of liver metastases of colorectal cancer. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal 2002;(24):1109–11.

4. Мещеряков А. А. Роль афлиберцепта в лечении метастатического колорек-тального рака. Фарматека 2014;17(290):60–3. [Mescheryakov A. A. Role of aflibercept in the treatment of metastatic colorectal cancer. Farmateka = Pharmateca 2014;17(290):60–3. (In Russ.)].

5. Орел Н. Ф. Возможности использования паклитаксела, этопозида, цисплатина, метотрексата и 5-фторурацила у больных солидными опухолями. Русский медицинский журнал 2004;(19):1101–7. [Orel N. F. Use of pa-clitaxel, etoposide, cisplatin, methotrexate and 5-fluorouracil in patients with solid tumors. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal 2004;(19): 1101–7. (In Russ.)].

6. Тюляндин С. А., Трякин А. А., Федянин М. Ю. Химиотерапия больных распространенным раком толстой кишки. Современная онкология 2010;(2):18–24. [Tyulyandin S. A., Tryakin A. A., Fedyanin M. Yu. Chemotherapy in patients with advanced colon cancer. Sovremennaya onkologiya = Current Oncology 2010;(2):18–24. (In Russ.)].

7. Федянин М. Ю., Трякин А. А. Капецитабин и флуороурацил в лечении колоректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований. Клиническая онкология 2012;1:115–8. [Fedyanin M. Yu., Tryakin A. A. Capecitabine and fluorouracil in the treatment of colorectal and gastric cancers: analysis of direct comparison studies. Klinicheskaya onkologiya = Clinical Oncology 2012;1:115–8. (In Russ.)].

8. De Gramont A., Bosset J. F., Milan C. et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French intergroup study. J Clin Oncol 1997;15(2): 808–15. PMID: 9053508. DOI: 10.1200/JCO.1997.15.2.808.

9. Kohne C.-H., Wils J., Lorenz M. et al. Randomized phase III study of high-dose fluorouracil given as a weekly 24-hour infusion with or without leucovorin versus bolus fluorouracil plus leucovorin in advanced colorectal cancer: European Organization of Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Group Study 40952. J Clin Oncol 2003;21(20):3721–8. PMID: 12963704. DOI: 10.1200/JCO.2003.11.122.

10. Thirion P., Michielis S., Pignon J. P. et al. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an update meta-analysis. J Clin Oncol 2004;22(18):3766–75. PMID: 15365073. DOI: 10.1200/JCO. 2004.03.104.

11. Горбунова В. А., Орел Н. Ф., Бесова Н. С. Современные достижения в клинической химиотерапии злокачественных опухолей. Российский биотерапевтический журнал 2003;2:15–26. [Gorbunova V. A., Orel N. F., Besova N. S. Recent advances in clinical chemotherapy of malignant tumors. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Biotherapeutic Journal 2003;2:15–26. (In Russ.)].

12. Доброва Н. В. Комбинация тегафура (фторафура), лейковорина и оксалиплатина (TELVOX) – новый эффективный режим 1-й линии химиотерапии при метастазах колоректального рака. Русский медицинский журнал 2011;1:18–24. [Dobrova N. V. Combination of tegafur (ftorafur), leucovorin and oxaliplatin (TELVOX): a new effective regimen for first-line treatment of colorectal cancer metastases. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal 2011;1:18–24. (In Russ.)].

13. Личиницер М. Р., Семенов Н. Н. Новые горизонты в применении оксалиплатина (элоксатина). Фарматека 2004;(18):21–5. [Lichinitser M. R., Semenov N. N. New horizons for oxaliplatin (eloxatine). Farmateka = Pharmateca 2004;(18):21–5. (In Russ.)].

14. Личиницер М. Р. Оксалиплатин (элоксатин): новые возможности лечения больных раком и лимфомой. Международный журнал медицинской практики 2001;(2):69–72. [Lichinitser M. R. Oxaliplatin (eloxatin): new treatment options for cancer and lymphoma patients. Mezhduna rodnyy zhurnal meditsinskoy praktiki = International Journal of Medical Practice 2001;(2):69–72. (In Russ.)].

15. Личиницер М. Р. Оксалиплатин (элоксатин): новые возможности лечения больных раком и лимфомой. Провизор 2001;(19):39–41. [Lichinitser M. R. Oxaliplatin (eloxatin): new treatment options for cancer and lymphoma patients. Provizor = Pharmaceutist 2001;(19):39–41. (In Russ.)].

16. Семенов Н. Н. Активность оксалиплатина (элоксатина) при платиночувствительных опухолях. Фарматека 2005;(18):63–5. [Semenov N. N. Activity of oxaliplatin (eloxatin) in platinum-sensitive tumors. Farmateka = Pharmateca 2005;(18):63–5. (In Russ.)].

17. Жукова Л. Г., Личиницер М. Р., Семенов Н. Н. и др. Исследование эффективности и безопасности схемы иритен (иринотекан) + фторурацил + лейковорин в 1-й линии химиотерапии метастатического колоректального рака. Фарматека 2007;(18):84–6. [Zhukova L. G., Lichinitser M. R., Semenov N. N. et al. Efficacy and safety of a combination of iriten(irinotecan) + fluorouracil + leucovorin in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Farmateka = Pharmateca 2007;(18):84–6.

18. Гуторов С. Л. Иринотекан в лечении рака толстой кишки. Русский медицинский журнал 2005;(13):884–7. [Gutorov S. L. Irinotecan in the treatment of colon cancer. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal 2005;(13):884–7. (In Russ.)].

19. Вахабова Ю. В., Семенов Н. Н., Доброва Н. В., Личиницер М. Р. Клиническое изучение комбинированного применения препаратов томудекс (ралтитрексид) и кселода (капецитабин) в 1-й линии лечения больных метастатическим колоректальным раком. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2008;(2):210–2. [Vakhabova Yu. V., Semenov N. N., Dobrova N. V., Lichinitser M. R. Clinical trial of combination of tomudex (raltitrexed) and xeloda (capecitabine) in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer. Bulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Bio logy and Medicine 2008;(2):210–2. (In Russ.)].

20. Вахабова Ю. В., Доброва Н. В., Личиницер М. Р. Комбинация томудекс (ралтитрексид) и фторафур (тегафур) – новый эффективный режим химиотерапии при метастазах колоректального рака. В кн.: Онкология: национальное руководство. Под ред. В. И. Чиссова, М. И. Давыдова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 705–710. [Vakhabova Yu. V., Dobrova N. V., Lichinitser M. R. Combination of tomudex (raltitrexed) and ftorafur (tega-fur): a new effective chemotherapy regimen for colorectal cancer metastases. In: Oncology: national guidelines. Ed. by V. I. Chissov, M. I. Davydova. Moscow: GEOTAR-Media, 2008. Pp. 705–710. (In Russ.)].

21. Доброва Н. В., Вахабова Ю. В., Личиницер М. Р. Химиотерапия 1-й линии при метастазах колоректального рака: томудекс и фторафур. Медицинский вестник 2008;35(462):22–3. [Dobrova N. V., Vakhabova Yu. V., Lichinitser M. R. First-line chemotherapy for colorectal cancer metastases: tomudex and ftorafur. Meditsinskiy vestnik = Medical Bulletin 2008;35(462):22–3. (In Russ.)].

22. Личиницер М. Р. Томудекс – новый эффективный противоопухолевый препарат. Современная онкология 2000;(4):126–31. [Lichinitser M. R. Tomudex: novel effective antitumor agent. Sovremennaya onkologiya = Current Oncology 2000;(4):126–31. (In Russ.)].

23. Личиницер М. Р., Семенов Н. Н. Клиническое изучение режима томудекс + 5-фторурацил при метастазах колоректального рака. Современная онкология 2002;(3):142–4. [Lichinitser M. R., Semenov N. N. Clinical trial of a regimen with tomudex + 5-fluorouracil in colorectal cancer metastases. Sovremennaya onkologiya = Current Oncology 2002;(3):142–4. (In Russ.)].

24. Семенов Н. Н., Вахабова Ю. В., Личиницер М. Р. Новые данные о применении томудекса при злокачественных опухолях. Фарматека 2005;(18):40–3. [Semenov N. N., Vakhabova Yu. V., Lichinitser M. R. New data on the use of tomudex in malignant tumors. Farmateka = Pharmateca 2005;(18):40–3. (In Russ.)].

25. Доброва Н. В. Применение кселоды в лечении метастатического колоректального рака. Фарматека 2010;(17):44–50. [Dobrova N. V. Xeloda in the treatment of metastatic colorectal cancer. Farmateka = Pharmateca 2010;(17):44–50. (In Russ.)].

26. Доброва Н. В. Применение кселоды в лечении пациентов с метастатическим колоректальным раком. Онкология 2011;(1):41–5. [Dobrova N. V. Xeloda in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer. Onkologiya = Oncology 2011;(1):41–5. (In Russ.)].

27. Личиницер М. Р., Семенов Н. Н., Пащенко Н. В.. Капецитабин (кселода) в лечении колоректального рака и рака молочной железы: новые возможности. Фарматека 2002;(12):17–20. [Lichinitser M. R., Semenov N. N., Paschenko N. V. Capecitabine (xeloda) in the treatment of colorectal and breast cancers: new opportunities. Farmateka = Pharmateca 2002;(12):17–20. (In Russ.)].

28. Федянин М. Ю., Трякин А. А. Капецитабин и фторурацил в лечении колоректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований. Фарматека 2011;(17):20–6. [Fedyanin M. Yu., Tryakin A. A. Cape-citabine and fluorouracil in the treatment of colorectal and gastric cancers: analysis of direct comparison studies. Farmateka = Pharmateca 2011;(17):20–6. (In Russ.)].

29. Семенов Н. Н. Митомицин С – новые возможности химиотерапии. Фарматека 2004;18:69–72. [Semenov N. N. Mitomycin C: new opportunities for chemotherapy. Farmateka = Pharmateca 2004;18:69–72. (In Russ.)].

30. Chau I., Cunningham D. Treatment in advanced colorectal cancer: what when and how? Br J Cancer 2009;100(11):1704–19. PMID: 19436303. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605061.

31. Tournigand C., Andre T., Achille E. et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22(2):229–37. PMID: 14657227. DOI: 10.1200/JCO.2004.05.113.

32. Даренская А. Д., Доброва Н. В., Жукова Л. Г. и др. Клинический случай успешного лечения метастатического колоректального рака с достижением полного патоморфологического ответа (первая линия химиотерапии). Фарматека 2016;(8):93–9. [Darenskaya A. D., Dobrova N. V., Zhukova L. G. et al. Successful treatment of metastatic colorectal cancer with achieving complete pathological response (first-line chemotherapy): a case report. Farmateka = Pharmateca 2016;(8):93–9. (In Russ.)].

33. Даренская A. Д., Доброва Н. В. Новый режим первой линии химиотерапии метастатического колоректального рака. Фарматека 2014;(8):57–61. [Darenskaya A. D., Dobrova N. V. New regime of first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer. Farmateka = Pharmateca 2014;(8):57–61. (In Russ.)].

34. Falcone A., Ricci S., Brunetti I. et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for meta static colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007;25(13):1670–6. PMID: 17470860. DOI: 10.1200/JCO.2006.09.0928.

35. Gruenberger T., Bridgewater J. A., Chau I. et al. Randomized, phase II study of bevacizumab with mFOLFOX6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: resect-ability and safety in OLIVIA. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 15):3619. DOI: 10.1200/jco.2013.31.15_suppl.3619.

36. Masi G., Loupakis F., Pollina L. et al. Long-term outcome of initially unresectable metastatic colorectal cancer patients treated with 5-fluorouracil/leucovorin, oxaliplatin and irinotecan (FOLFOXIRI) followed by radical surgery of metastases. Ann Surg 2009;249(3):420–5. PMID: 19247029. DOI: 10.1097/SLA.0b013e31819a0486.

37. Vasile E., Masi G., Fornaro L. et al. A multicenter phase II study of the combination of oxaliplatin, irinotecan and capecitabine in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2009;100(11):1720–4. PMID: 19436300. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605075.

38. Ychou M., Viret F., Kramar A. et al. Tritherapy with fluorouracil/leucovorin, irinotecan and oxaliplatin (FOLFIRINOX): a phase II study in colorectal cancer patients with non-resectable liver metastases. Cancer Chemoth Pharmacol 2008;62(2):195–201. PMID: 17901955. DOI: 10.1007/s00280-007-0588-3.

39. Therasse P., Arbuck S. G., Eisenhauer E. A. et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. Euro-pean Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 2000;92(3):205–16. PMID: 10655437.

40. Belghiti J., Clavien P. A., Gadzijev S. et al. The Brisbane 2000 terminology of liver anatomy and resections. HPB 2000;(2):333–9.

41. Краевский Н. А., Смольянников А. В., Саркисов Д. С. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Руководство для врачей в 2 томах. Под ред. Н. А. Краевского. М.: Медицина, 1993. С. 134–135. [Kraevskiy N. A., Smolyannikov A. V., Sarkisov D. S. Pathoanatomical diagnosis of human tumors. Guide for physicians. Ed. by N. A. Kraevskiy. Moscow: Meditsina, 1993. Pp. 134–135. (In Russ.)].

42. American Joint Committee on Cancer. Colon and rectum. In: AJCC Сancer Staging Manual. 6th edn. New York: Springer, 2002. Pp. 113–124.

43. Goldberg R. M., Sargent D. J., Morton R. F. et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22(1):23–30. PMID: 14665611. DOI: 10.1200/JCO. 2004.09.046.

44. Masi G., Vasile E., Loupakis F. et al. Randomized trial of two induction chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer: an updated analysis. J Natl Cancer Inst 2011;103(1):21–30. PMID: 21123833. DOI: 10.1093/jnci/djq456.

45. Bursi S., Masi G., Loupakis F. et al. Capecitabin (C), in combination with irinotecan (I) and oxaliplatin (O) (XELOXIRI) as first-line treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC): results of a pilot study by the Gruppo Oncologico Nord Ovest. ECCO 2007;5(4):3063.